Aescineje trieda triterpenoidných saponínových zlúčenín extrahovaných zo sušených zrelých semien pagaštanu konského (Aesculus hippocastanum), tradičnej čínskej medicíny. Prípravky s aescinátom ako aktívnou zložkou zahŕňajú hlavne aescinát sodný lyofilizovaný prášok na injekciu, mast aescinát sodný, gél so zloženým aescinátom sodným a tablety aescinátu sodného. Súčasné klinické indikácie pre prípravky s aescínom sú edém mozgu, opuch spôsobený úrazom alebo chirurgickým zákrokom a ochorenia s narušeným venóznym návratom. S neustálym pokrokom výskumu v posledných rokoch sa intravenózne prípravky s aescínom v súčasnosti široko používajú klinicky na liečbu chorôb, ako je cerebrálne krvácanie a cervikálna spondylóza. Existujú aj správy o jeho použití pri liečbe edémov spôsobených poruchami lymfatickej drenáže, s lepšou účinnosťou pri použití v kombinácii s inými liekmi.
1. Protizápalové-účinky a mechanizmy
Protizápalové účinky aescínu sú podobné účinkom dexametazónu, ale jeho účinok je dlhší. Nemá žiadny významný vplyv na index sleziny (SI), index týmusu (TI), kapacitu proliferácie slezinných buniek (PS), počet lymfocytov (LC) alebo hladiny sérového tumor nekrotizujúceho faktora- (TNF{3}}) u experimentálnych zvierat. aescín významne nezvyšuje hladiny sekrécie kortikosteroidov v sére, ani nepodporuje apoptózu imunitných buniek v slezine a týmusu; preto jeho protizápalový účinok nezávisí od sekrécie kortikosteroidov.
V štúdiách o vplyve aescínu na mieru prežitia myší s lipopolysacharidmi -indukovanou endotoxémiou aescín inhiboval uvoľňovanie vysoko-skupinového boxu 1 (HMGB1) z makrofágov, znižoval hladiny TNF- , IL-1 a IL{7}}1 a IL 16 v makrofágoch{}{9} aktiváciu a zlepšili mieru prežitia myší. Okrem toho antioxidačná aktivita aescínu zvyšuje jeho protizápalovú{12} kapacitu. aescín môže zvýšiť aktivity myeloperoxidázy, superoxiddismutázy (SOD) a glutatiónperoxidázy (GSH-Px), znížiť hladiny zápalových faktorov, ako sú NO, TNF- a IL-1 v sére, zvýšiť expresiu a funkciu glukokortikoidných receptorov predĺženia doby ich prežitia, významne skrátiť dobu prežitia glukokortikoidných receptorov a prolongoxem. Lokálna aplikácia aescínu významne inhibuje karagénanom-indukovaný edém labky u potkanov, s výraznejším účinkom po predchádzajúcej liečbe dexametazónom; môže významne inhibovať xylénom{21}}indukovaný edém uší u myší s lepšou účinnosťou ako samotný dexametazón; môže inhibovať histamínom indukované zvýšenie kožnej vaskulárnej permeability, ale s menšou účinnosťou ako dexametazón; významne inhibuje subakútny granulomatózny zápal vyvolaný vatou, s lepšou účinnosťou ako dexametazón. Experimenty ukazujú, že aescín môže významne inhibovať zvýšenie zápalových faktorov, ako sú PGE2, TNF- a IL-1, a jeho účinok môže súvisieť so zapojením glukokortikoidných receptorov.
aescín môže významne inhibovať exsudáciu v zápalových tkanivách a znižovať ich permeabilitu, pričom vykazuje významné účinky na edém a poškodenie v rôznych tkanivách. Štúdie potvrdili, že vysoké-dávky aescínu môžu významne inhibovať zvýšenie priepustnosti krvnej{{2} sietnicovej bariéry spôsobeného ischémiou/reperfúziou u potkanov, znížiť edém sietnice a účinne inhibovať edém sietnice a poškodenie zraku. Kombinovaná aplikácia aescínu a triamcinolónu má synergický ochranný účinok proti ischemickému/reperfúznemu poškodeniu krvnej-sietnicovej bariéry; kombinácia významne znižuje priepustnosť hematoencefalickej{5} bariéry po ischémii, zatiaľ čo samotné nízke-dávky aescínu alebo triamcinolónu takýto účinok nemajú. Okrem toho môže kombinovaná aplikácia podporiť expresiu okludínu s tesným spojením, čím pôsobí proti poškodeniu krvnej-sietnicovej bariéry a výrazne zlepšuje terapeutický účinok.
Pri liečbe alergického zápalu experimenty zistili, že prednizón v nízkych dávkach v kombinácii s liečbou escínom môže významne znížiť opuch labiek na zvieracích modeloch artritídy, znížiť infiltráciu synoviálnych zápalových buniek, inhibovať synoviálnu hyperpláziu a eróziu kostí, znížiť sérové hladiny TNF-, IL{4}}1 a IL{4}}1 a znížiť vedľajšie účinky vysokej dávky{}1} a IL{6} hormóny. aescín môže v závislosti od dávky-inhibovať kožné alergické reakcie. U pokusných zvierat, ktorým sa perorálne podávalo 5 mg/kg aescínu, boli alergické kožné reakcie významne potlačené na 2. deň s významným znížením rozsahu začervenania a opuchu kože. Jeho antialergický účinok môže súvisieť s dráhou glukokortikoidných receptorov. Čo sa týka alergického zápalu dýchacích ciest, aescinát sodný môže inhibovať aktiváciu a degranuláciu žírnych buniek v koži myši, zabrániť infiltrácii tekutín do tkanív a znížiť hypersenzitívne reakcie typu I; tiež inhibuje zápal pľúcneho tkaniva, znižuje akumuláciu leukocytov, eozinofilov, IL-5 a IL-13 v alveolách, znižuje zápalové reakcie dýchacích ciest a znižuje intenzitu oneskorených reakcií z precitlivenosti I. typu.
2. Protinádorové účinky a mechanizmy
Čoraz viac dôkazov naznačuje, že početné malé molekuly, ako sú rôzne zápalové molekuly, transkripčné faktory, adhézne molekuly, aktivátorový proteín 1 (AP-1), chemokíny, CRP, COX-2, IL, 5-lipoxygenáza (5-LOX), MMP, NF-κB, transduktory signálu a aktivátor TVE, NF3, dôležitú úlohu pri transkripcii a aktivátor GF3 rozvoj chronických ochorení, ako sú zápaly a nádory. aescín môže zabrániť alebo oddialiť výskyt chronických ochorení, ako sú nádory, inhibíciou týchto zápalových dráh. Viaceré základné štúdie potvrdili, že aescín môže zabíjať rakovinové bunky rôznymi mechanizmami.
2.1 Synergické protinádorové účinky chemoterapeutických liečiv
Štúdie zistili, že aescín môže zvýšiť protinádorové účinky chemoterapeutických liekov a zvrátiť rezistenciu voči viacerým liekom. aescín môže zvýšiť citlivosť rakovinových buniek na cytokíny a chemoterapeutické lieky, vyvolať zastavenie bunkového cyklu, podporiť apoptózu v rakovinových bunkách pankreasu, zvýšiť inhibičný účinok gemcitabínu na rast -rakovinových buniek pankreasu a účinne inhibovať proliferáciu a inváziu rakovinových buniek. Jeho mechanizmus môže súvisieť s inhibíciou aktivácie NF-κB a jeho regulovaných génových produktov. aescín môže tiež zvýšiť účinnosť chemoterapeutických liekov proti extrahepatálnemu cholangiokarcinómu prostredníctvom dráhy glykogénsyntáza kinázy-3 / -katenínu (GSK3 / -katenínu) a zvrátiť rezistenciu voči viacerým liekom závislú od P-glykoproteínu.
2.2 Indukcia zastavenia bunkového cyklu nádoru a apoptózy aescín môže zvýšiť produkciu reaktívnych foriem kyslíka, znížiť potenciál mitochondriálnej membrány a zvýšiť uvoľňovanie cytochrómu C, čím indukuje apoptózu v bunkách rakoviny močového mechúra a inhibuje rast nádoru močového mechúra. Okrem toho môže blokovať signálnu dráhu STAT3, inhibovať upstream aktiváciu JAK1 a JAK2, downregulovať STAT3-regulované génové produkty, ako je cyklín D1, gén B-bunkového lymfómu/leukémie-2 (Bcl-2), B-lymfómu B-buniek7}LX1{/ (Bcl-XL), survivín, gén myeloidnej leukémie-1 (Mcl-1) a VEGF podporujú štiepenie poly(ADP-ribóza)polymerázy (PARP), inhibujú proliferáciu primárnych buniek rakoviny pečene a podporujú apoptózu rakovinových buniek. aescín môže indukovať apoptózu v bunkách cholangiokarcinómu prostredníctvom mechanizmov, ako je interferencia s bunkovým cyklom a dráhami závislými od mitochondriálnej kaspázy, zvýšením pomeru Bax/Bcl-2 a zvýšením aktivity reaktívnych foriem kyslíka. aescín môže zastaviť fázový prechod G2-M, zvýšiť agregáciu rakovinových buniek v pre-G1 fáze a väzbu anexínu V, aktivovať kaspázu-9/3, zvýšiť štiepenie PARP a hladiny proteínu Bax a znížiť hladiny antiapoptotických proteínov, ako je Bcl-2, proteíny inhibujúce apoptózu a survivín. Môže tiež indukovať tvorbu reaktívnych foriem kyslíka (ROS), čo vedie k abnormálnemu potenciálu mitochondriálnej membrány a v konečnom dôsledku indukuje apoptózu v bunkách ľudského karcinómu obličkových buniek.
2.3 Inhibícia angiogenézy nádoru Aescín sodný môže inhibovať proliferáciu a migráciu endotelových buniek, potláčať životaschopnosť endotelových buniek a indukovať apoptózu endotelových buniek. Jeho anti-angiogénny účinok pravdepodobne súvisí s jeho priamym pôsobením na endotelové bunky. V endotelových bunkách môže aescín účinne indukovať syntézu cholesterolu, čo vedie k zníženiu integrity aktínového cytoskeletu. Táto zmena významne znižuje bunkovú odpoveď na stimuláciu TNF-, znižuje migráciu buniek, znižuje permeabilitu jednovrstvových endotelových buniek a inhibuje transkripciu signálnej dráhy NF-κB, čo vedie k zníženiu expresie efektorových proteínov indukovaných TNF- -.
2.4 Inhibícia nádorovej invázie a metastáz aescín má inhibičný účinok na inváziu a metastázy rôznych rakovinových buniek vrátane trojitej-negatívnej rakoviny prsníka. aescín môže inhibovať inváziu a metastázy buniek melanómu, významne znížiť expresiu fosforylovanej extracelulárnej signálnej -regulovanej kinázy (p-ERK) a inhibovať expresiu NF-κB a represora jadrového transkripčného faktora κB (IκB). Exogénna suplementácia makrofágového chemokínového ligandu 16 (CXCL16) môže znížiť inhibičný účinok aescínu na migráciu rakovinových buniek. aescín môže inhibovať fosforyláciu fokálnej adhéznej kinázy (FAK)/serínovej/treonínovej proteínkinázy (Akt), znížiť aktiváciu chemokínového receptora 6 typu CXC- (CXCR6)/CXCL16, znížiť úroveň expresie CXCL16 a inhibovať expresiu sekrétu TMCX{10}}indukovaného sekrétom, ultimátnou sekréciou sCL15}} inhibíciu migrácie a invázie buniek AGS adenokarcinómu žalúdka.
3. Neuroprotektívne účinky: aescín môže tiež zachytávať voľné kyslíkové radikály, chrániť ischemické/reperfúzne-poškodené nervové tkanivo a podporovať jeho funkčnú obnovu. Aescín sodný v kombinácii so základným fibroblastovým rastovým faktorom môže zvýšiť expresiu Bcl-2, inhibovať apoptózu neurónov, znížiť poškodenie neurónov, nervových axónov a myelínových obalov, podporiť funkčné zotavenie po poranení miechy, zlepšiť motorické funkcie a má synergický ochranný účinok proti poraneniu nervov miechy. aescín môže znížiť hladiny TNF-, MMP-9, COX-2 a prostaglandínu E2 (PGE2), zlepšiť permeabilitu hematoencefalickej bariéry, znížiť edém mozgu a má dobrý terapeutický účinok na edém mozgu u myší s akútnou otravou dimetoátom.
4. Gastrointestinálne ochranné účinky: aescín môže inhibovať sekréciu žalúdočnej kyseliny a chrániť sliznicu tráviaceho traktu. Môže inhibovať H+/K+ ATPázu, znižovať sekréciu žalúdočnej kyseliny, zvyšovať aktivity SOD, katalázy (CAT) a GSH-Px, zvyšovať hladiny TNF-, P-selektínu a adhéznej molekuly vaskulárnych buniek-1 (VCAM-1) v žalúdočnej sliznici a chrániť vredovité slizničné tkanivo. Li a spol. zistili, že aescín môže zvýšiť expresiu tesného spojovacieho proteínu claudínu-5, znížiť endotoxínmi indukované poškodenie pečene a poškodenie črevnej sliznice a zmierniť dysfunkciu črevnej epiteliálnej bariéry.
Okrem toho môže aescín urýchliť gastrointestinálnu motilitu, podporiť gastrointestinálny tranzit a znížiť pooperačné adhézie. Matsuda a spol. zistili, že aescín môže urýchliť gastrointestinálnu motilitu u myší. Mechanizmus môže zahŕňať stimuláciu syntézy serotonínu (5-HT), interakciu s 5-HT2 receptormi, čo vedie k zvýšenému uvoľňovaniu NO a endogénnych prostaglandínov (PG). aescín môže zmierniť pooperačné črevné adhézie, inhibovať akútny zápal, znížiť zvýšenú vaskulárnu permeabilitu, obnoviť črevnú motilitu, urýchliť gastrointestinálny tranzit, inhibovať tvorbu granulómov, inhibovať tvorbu adhézií a podporovať obnovu motorických funkcií.
5. Analgetické, antivírusové účinky, účinky regulujúce energetický metabolizmus a zvýšenie cievneho tonusu: Intratekálna injekcia aescínu môže blokovať formaldehydom-indukovanú hyperalgéziu, inhibovať formaldehydom{2}}indukované zvýšenie c-fos a fosforylovaného mitogénu p38-aktivovanú proteínkinázu}inflamáciu}MAPK38{6}ceptívnu bolesť v nociceptívnom{6} chrbtového rohu miechy a inhibujú správanie súvisiace s bolesťou-. aescínové deriváty významne inhibujú vírus epidemickej hnačky ošípaných, čím znižujú jeho vírusovú replikačnú aktivitu a vykazujú nízku cytotoxicitu. aescín vykazuje dobré inhibičné a dokonca zabíjacie účinky proti vírusu herpes simplex typu 1 (HSV-1), ako aj obaleným vírusom RNA s negatívnym -smyslom a vírusom s obaleným pozitívnym zmyslom RNA (ako je vírus dengue typu 2). Nemá však žiadny účinok na neobalené DNA vírusy (ako je adenovírus-5), takže má široké antivírusové spektrum.
aescín môže inhibovať vyprázdňovanie žalúdka, transport glukózy zo žalúdka do tenkého čreva a v rámci kefového okraja tenkého čreva, čím odďaľuje absorpciu glukózy, ale neznižuje hladiny glukózy v krvi. Môže tiež zvýšiť hladiny inzulínu v sére, zvýšiť využitie glukózy v tkanivách citlivých na inzulín-a znížiť zvýšenie hladiny glukózy v krvi spôsobené diétou s vysokým-tukom. Môže znižovať hladiny leptínu v sére, regulovať príjem potravy a energetický metabolizmus prostredníctvom centrálnych a periférnych špecifických receptorových dráh, znižovať chuť do jedla a zvyšovať rýchlosť energetického metabolizmu. Znížením hladín voľného tyroxínu (FT4) a zvýšením hladín trijódtyronínu (T3) u jedincov s diétou s vysokým-tukom znižuje syntézu ATP a zvyšuje spotrebu ATP v procesoch závislých od hormónov štítnej žľazy-na zabezpečenie energie, čím sa kontroluje hmotnosť. Okrem toho môže zvýšiť-hladiny lipoproteínového cholesterolu s vysokou hustotou (HDL-C), ale neovplyvňuje metabolizmus sérového-lipoproteínového cholesterolu s nízkou{12}}hustotou (LDL-C) a triglyceridov.
aescín má významný účinok na zmiernenie edému semenníkov spôsobeného varikokélou u potkanov. Môže významne znížiť hustotu polymorfonukleárnych leukocytov v chorom tkanive semenníkov, výrazne zvýšiť počet spermií a v konečnom dôsledku zvrátiť testikulárne lézie spôsobené varikokélou. Môže zlepšiť extracelulárnu Ca2+-závislú venóznu kontrakciu a tým zvýšiť venózny tonus, ale interferuje s endogénnymi vazokonstriktormi, ako sú -agonisty adrenergných receptorov a agonisty receptora angiotenzínu II (Ang II), ako aj vazokonstrikciu spôsobenú depolarizáciou membrány. Preto účinnosť dlhodobého-používania u pacientov s varikokélou nemusí byť ideálna.
